熱烈祝賀我所協和學籍的殷暢同學、PTN的于宙同學、王艷杰同學、孫毓澤同學榮獲2018年度研究生國家獎學金

熱烈祝賀我所協和學籍的殷暢同學、PTN的于宙同學、王艷杰同學、孫毓澤同學榮獲2018年度研究生國家獎學金。研究生國家獎學金是由國家教育部、財政部于2012年設立，由高校的基層單位成立研究生國家獎學金評審委員會，負責本單位研究生國家獎學金的申請組織、初步評審等工作。研究生國家獎學金用于獎勵高校中學習成績優異、科研能力顯著的優秀研究生。

殷暢同學是2014級我所與北京協和醫學院聯合培養的直博生，自2015年起在襲榮文老師實驗室從事科研工作，主要方向為以果蠅腸道上皮為研究對象探索細胞命運決定過程中的具體機制。殷暢同學的研究結果表明，在果蠅腸道干細胞向腸內分泌（EE）細胞分化的過程中，存在著一個包括連接蛋白Phyl，E3泛素化連接酶Sina，重要的調控因子Ttk69和AS-C在內的正反饋調控通路，這一正反饋調控機制可以保證分化過程中的細胞快速有效地積累重要的命運決定因子（如轉錄因子Pros），確保此類因子的持續存在，并有效避免細胞分化方向的改變，從而保證組織器官的穩態平衡。這一機制可能作為一種常規策略普遍存在于包括哺乳動物在內的多種生物體中，因此對今后的相關研究可能具有重要的借鑒意義。在襲榮文老師的悉心指導和實驗室成員的熱心幫助下，此項研究成果于2017年11月發表于Stem Cell Reports雜志上。

于宙同學是2014級PTN項目的直博生，在陳婷老師指導下從事皮膚干細胞研究。通過細胞生物學和遺傳學的方法，她發現小鼠身體不同部位的皮膚中，Hoxc在干細胞微環境中的差異性表達引起下游Wnt信號通路的激活的差別，從而引起毛囊干細胞再生的位置性差異，揭示了干細胞微環境在身體水平的異質性與可塑性如何影響干細胞再生能力的分子機制。這項工作于2018年10月被選為封面文章，發表在《Cell Stem Cell》雜志。

王艷杰同學是2014級PTN項目直博生，在湯楠實驗室進行科學研究。王艷杰致力于研究出生后肺泡一型細胞的發育，首次闡述了肺泡一型細胞在肺泡發育和肺泡再生過程中的異質性。她通過單細胞測序，小鼠遺傳學和肺泡小體器官培養等技術，第一次探究了在肺泡發育和再生過程中，肺泡一型細胞在轉錄組水平上的變化，并因此發現了一個新的AT1細胞遺傳分子標記物，即胰島素樣生長因子結合蛋白2（Igfbp2）。利用該分子標記物，發現出生后AT1細胞存在著兩種細胞亞型：Igfbp2⁺Hopx⁺的AT1細胞和Igfbp2^-Hopx⁺的AT1細胞。在新生小鼠的AT1細胞和再生新肺泡的AT1細胞中，Igfbp2表達不均一，隨著肺泡發育和損傷后的恢復，Igfbp2陽性AT1細胞的比例逐漸增加。同時，研究者發現Igfbp2⁺Hopx⁺ AT1細胞是終末分化細胞，而Igfbp2^-Hopx⁺AT1細胞具有細胞可塑性，在損傷等特定地條件下可以轉分化為AT2細胞。這項研究為將來研究肺泡AT1細胞在肺泡再生和疾病進程中的作用提供了重要的研究基礎,為AT1細胞命運的調控機制研究提供了工具和研究方向。相關研究結果于2018發表在《PNAS》上。

孫毓澤同學是2016級PTN項目直博生，在齊湘兵和黃牛實驗室工作和學習。

他與計算化學合作者通過基于p38α MAPK（能被炎性細胞因子、生長因子等激活，并調控細胞分化、凋亡和自噬等過程的關鍵蛋白）結構的虛擬篩選，確定了一種新型的三氮唑類苗頭化合物（Hits）的骨架結構，這一類小分子會選擇性的抑制以蘇氨酸作為卡口殘基（約 20％的人類蛋白激酶具有的小氨基酸殘基，如甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、絲氨酸或蘇氨酸，卡口殘基是影響抑制劑與激酶的結合親和力和特異性的關鍵）的一系列激酶（如BTK和LCK）。由于這些激酶在淋巴細胞激活中發揮著重要的作用，如何高效地開發、設計新的針對這一類激酶的高選擇性抑制劑并作為候選藥物用于治療自身免疫性疾病（如類風濕關節炎，銀屑病等）和癌癥（如慢性淋巴細胞白血病，套細胞淋巴瘤等）一直是學術界和醫藥工業界研究的熱點和難點。我們按照對配體官能團效率（LE和GE）的深度了解以及實驗室積累的小分子藥效基團優化經驗，針對目前確定的三氮唑類先導化合物進行了特異性化學修飾，將目標分子對靶標的選擇性和結合能力（IC50 =14.4μM）提高了一千倍，最終得到了靶向T細胞中的LCK（IC50 =18 nM）和針對B細胞中的BTK（IC50 =8nM）的高選擇性激酶抑制劑，并在動物體內進行了全面的藥理實驗和體內活性驗證，同時對整個激酶特異性抑制劑設計提供了新的思路和開發方向，為進一步藥物開發提供了有效的先導化合物（Lead）。受目前探索選擇性激酶抑制劑的研究成果的啟發，基于這種高精準計算機輔助藥物結構發現和高效有機合成構建特異性藥效基團的協同合作模式，我們正進行更多關鍵性激酶抑制劑的開發和應用。