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劉志勇博士

Zhiyong Liu, Ph.D.

Associate Investigator, NIBS, Beijing

Phone: 010-80726688，轉8551

Email: liuzhiyong@nibs.ac.cn

教育經歷 Education

2011? ? 美國田納西大學健康科學中心博士
Ph.D. in Developmental Neurobiology, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN, USA

2006? ? 四川大學華西基礎醫學與法醫學院碩士
M.S., West China School of Basic Medical Sciences & Forensic Medicine, Sichuan University, Chengdu, China

2003? ? 四川大學華西基礎醫學與法醫學院學士
B.S., West China School of Basic Medical Sciences & Forensic Medicine, Sichuan University, Chengdu, China

工作經歷 Professional Experience

2025- 北京生命科學研究所高級研究員
Associate Investigator, National Institute of Biological Sciences, Beijing

2022-2024 中國科學院神經科學研究所高級研究員
Associate Investigator, Institute of Neuroscience, Chinese Academy of Sciences, Shanghai

2016-2022 中國科學院神經科學研究所研究員
Assistant Investigator, Institute of Neuroscience, Chinese Academy of Sciences, Shanghai

2012-2016? ? ?美國霍華德.休斯醫學研究所博士后
Postdoc, Howard Hughes Medical Institute (HHMI)-Janelia Research Campus

研究概述 Research Description

我們實驗室的研究興趣集中在三個方面：（1）聽覺系統發育的分子機制研究；（2）在不同的耳聾小鼠模型中開展聽力修復的研究；（3）聽覺系統不同細胞亞型的多組學分析。

（1）聽覺系統發育的分子機制研究

耳蝸是我們的外周聲音感知器官，主要包含四種細胞類型：1)外毛細胞(聲音放大器);2)內毛細胞（負責把聲音信息轉化為電生理信號);3)支持細胞（維持耳蝸內環境穩定);4)螺旋神經節（負責傳遞聲音電生理信號到聽覺中樞)。先天遺傳性或者后天各種耳毒性創傷引起的內/外毛細胞、螺旋神經節細胞死亡均可以引起不同程度的聽力損傷，甚至終身性耳聾。根據世界衛生組織(WHO)的調查，0.3%的新生兒、5%的45歲以前的人群和50%的70歲以上的人群患有不同程度的聽力損傷。聽力損傷不僅僅影響聽力本身，而且也能引起不同程度的社交障礙。

耳蝸起源于胚胎發育早期的后顱基板前體細胞，這些后顱基板前體細胞可以分化為耳囊和腮上基板。耳蝸前體細胞發源于耳囊腹側，其中耳囊的神經感覺區域最終發育為外毛細胞、內毛細胞、支持細胞和螺旋神經節。我們的核心問題包括：1.耳囊是如何從后顱基板區域特化的？2.耳囊神經感覺前體細胞如何命運選擇為神經前體細胞和感覺上皮細胞？3.感覺上皮細胞如何選擇外毛細胞、內毛細胞和支持細胞等不同的細胞命運？通過回答上述3個核心問題，我們課題組的長期目標是從發育神經生物學角度，鑒定出內耳神經干細胞增殖、分化為上述四種不同細胞類型的核心未知發育基因及其網絡。這些基因網絡的發現將為聽力修復的研究提供重要的理論指導。

（2）在不同的耳聾小鼠模型中開展聽力修復的研究

毛細胞受損之后，低等的非哺乳類動物（如鳥類和魚類）的支持細胞能夠自發增殖和轉分化為有功能的毛細胞，從而達到恢復聽力的結果。但是，哺乳類動物（包括小鼠和人類）都喪失了再生毛細胞的能力。哺乳類動物的毛細胞損傷最終會導致不可逆的聽力受損，甚至完全喪失聽覺感知功能。因此，如何在哺乳類動物內實現聽力重建一直是聽覺領域內的一個重要研究方向。為了更好地模擬人類耳聾的發生機制，我們課題組近年來分別構建了不同的耳聾小鼠模型，實現了體內特異性殺傷內毛細胞或外毛細胞，并利用內/外毛細胞發育的核心基因（Atoh1,Tbx2和Ikzf2）成功地把支持細胞轉分化為內/外毛細胞。但是，目前再生出的內毛細胞或者外毛細胞都無法恢復小鼠的聽覺功能。

為什么我們不能在耳聾小鼠模型中實現聽力恢復呢？我們發現，目前再生出的毛細胞能夠與螺旋神經節形成完整的突觸結構，但是其頂部的纖毛（聲音機械敏感通道復合體所在之處）發育異常，導致其無法感知并輸入外界的聲音信息。因此，我們的未來工作重點是鑒定出參與毛細胞纖毛組裝的核心基因（聽覺系統發育的分子機制研究）。然后在支持細胞內部進行不同的基因組合，測試哪些基因與Atoh1,Tbx2 和Ikzf2一起能夠產生出具有正常纖毛結構的毛細胞，并能夠達到聽力恢復的效果。

（3）聽覺系統不同細胞亞型的多組學分析。

由于歷史的原因，聽覺系統的細胞是根據形態、所處位置和功能進行命名和粗略分類的。這種命名規則雖然易于領域內不同實驗室之間的交流，但導致同一類別的細胞（尤其是支持細胞）有很大的雜合性。這也是目前聽覺細胞組學分析分辨率低的關鍵原因之一。因此，我們的研究目標是構建不同的小鼠遺傳學工具（包括但不限于CreER）品系，實現特異標記不同的細胞亞型。如何構建這些小鼠品系呢？我們課題組已經獲得第一代的細胞亞型相對特異的轉錄組（RNA-seq）和染色質開放區域（ATAC-seq）的數據。我們將利用原位雜交技術進行體內驗證，篩選出其表達分布只局限于某一個亞型細胞的基因，并利用其構建基因敲入工具小鼠。

利用這些新的工具小鼠并結合流式分選（幼年細胞）或者手工分選技術（成年細胞），我們將針對不同的細胞亞型，累積500-1000個高純度的某一細胞亞型，然后整體進行多組學分析。這個方法的測序深度（或者數據的信噪比）將大大超越目前常用的單細胞組學分析。最終，我們希望獲得第二代、高深度的、細胞亞型非常特異的RNA-seq和ATAC-seq數據。這些數據無疑將幫助我們找到細胞亞型更特異的基因和這些基因特異的啟動子（promoter）和增強子?(enhancer)。值得強調的是，這些啟動子和增強子順式作用元件（cis-regulatory elements,CREs)無疑將有助于建立耳蝸不同細胞亞型特異的腺相關病毒(adeno-associated virus,AAV)。這些細胞亞型特異的AAV將針對不同的先天遺傳性基因突變導致的耳聾患者，用基因回補的手段來治療聽力損傷。中國人群高發的耳聾突變基因是Gjb2，它主要表達在支持細胞。因此，我們將特別關注支持細胞亞型，構建支持細胞廣譜或者針對不同支持細胞亞型的AAV。

代表性文章 Representative Publication

1) Sun, Y., Ren, M., Zhang, Y., Li, S., Luo, Z., Sun, S., He, S., Wang, G., Zhang, D., Mansour, SL., Song, L., Liu, Z. Casz1 is required for both inner hair cell fate stabilization and outer hair cell survival. Science, 2025 Jan 30: eado4930. doi: 10.1126/science.ado4930.

2) Hao, S., Zhu, X., Huang, Z., Zhang, H.… Liu, Z.^#, Liu, L.^#, Liu, S.^#, Sun, Y.^# and Liu, C.^#Cross-species single-cell spatial transcriptomic atlases of the cerebellar cortex. Science, 2024; 385(6716): eado3927. ^#co-correspondence

3) Bi, Z., Ren M., Zhang Y., He S., Song L., Li X^#, Liu Z^#. Revisiting the potency of Tbx2 expression in transforming outer hair cells into inner hair cells at multiple ages in vivo. The Journal of Neuroscience, 2024; 44(23): e1751232024. ^#co-correspondence

4) Wang, G, Gu, Y. Liu, Z., Deciphering the genetic interactions between Pou4f3, Gfi1 and Rbm24 in maintaining cochlear hair cell survival. eLife, 2024; 14:12:RP90025.

5) Li, X., Ren, M., Gu, Y., Zhu, T., Zhang, Y., Li, J., Li, C., Wang, G., Song, L., Bi, Z^#., Liu, Z.^# In situ regeneration of inner hair cells in the damaged cochlea by temporally regulated coexpression of Atoh1 and Tbx2. Development, 2023;150(24): dev201888. ^#co-correspondence

6) Chen, A., Sun, Y., Lei, Y., Li, C...... Liu, Z.^#, Xu, X.^#and Li, C.^#. Single-cell spatial transcriptome reveals cell-type organization in macaque cortex. Cell, 2023;186(17):3726-3743. ^#co-correspondence

7) Li, S., He S, Lu Y, Jia S, Liu, Z. Epistatic genetic interactions between Insm1 and Ikzf2 during cochlear outer hair cell development. Cell Reports, 2023; 42(5):112504.

8) Luo, Z*., Du Y*., Li, S., Zhang H., Shu M., Zhang D., He S., Wang G., Lu F.^#, Liu, Z.^# Three distinct Atoh1 enhancers cooperate for sound receptor hair cell development. PNAS, 2022; 119(32): e2119850119. ^#co-correspondence

9) Bi, Z*., Li, X*., Ren, M*., Gu, Y., Zhu T., Li, S. Wang G., Sun S., Sun Y., Liu, Z. Development and transdifferentiation into inner hair cells require Tbx2. National Science Review, 2022; 9(12): nwac156.

10) Sun, Y*., Wang, L*., Zhu, T., Wu, B., Wang, G., Luo, Z., Li, C^#., Wei, W^#., Liu, Z.^# Single-cell transcriptomic landscapes of the otic neuronal lineage at multiple early embryonic ages. Cell Reports, 2022; 38: 110542.^#co-correspondence

11) Sun S*., Li S*., Luo Z*., Ren M., He S., Wang G., Liu Z.Dual expression of Atoh1 and Ikzf2 promotes transformation of adult cochlear supporting cells into outer hair cells. eLife, 2021;10: e66547.

12) Wang G*., Li C*., He S., Liu Z. Mosaic CRISPR-stop enables rapid phenotyping of nonsense mutations in essential genes. Development, 2021;148(5): dev196899.

13) Li C*, Li X*, Bi Z*, Sugino K, Wang G, Liu Z. Comprehensive transcriptome analysis of cochlear spiral ganglion neurons at multiple ages. eLife, 2020; 9: e50491.

14) Zhang H*, Pan H*, Zhou C*, Wei Y, Ying W, Li, S, Wang G, Li, C, Ren Y, Li G, Ding X, Sun Y, Li G, Song L, Li Y, Yang H^#, Liu Z^#. Simultaneous zygotic inactivation of multiple genes in mouse through CRISPR/Cas9-mediated base editing. Development. 2018; 145(20): pii: dev168906. ^#co-correspondence

15) Liu Z*, Yang C*, Sugino K*, Fu C*, Liu L, Yao X, Luke P. L, Lee T. Opposing intrinsic temporal gradients guide neural stem cell production of varied neuronal fates. Science. 2015; 350 (6258): 317-320. *co-first author

應邀綜述 Review

Sun Y., Liu Z. Recent advancements in molecular studies of cochlear development and regeneration. Current Opinion in Neurobiology, 2023; 81:102745.