李文輝：做難而正確的事，并堅持下去

近日，未來科學大獎組委會在北京、深圳、香港通過現場視頻連線的形式舉行了隆重的頒獎典禮，對2022年生命科學獎獲得者李文輝、物質科學獎獲得者楊學明、和數學與計算機科學獎獲得者莫毅明進行了表彰。

李文輝博士現為北京生命科學研究所資深研究員，清華大學生物醫學交叉研究院教授，因其發現了乙型和丁型肝炎病毒感染人的受體為鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白（NTCP），有助于開發更有效的治療乙型和丁型肝炎的藥物的成就而獲獎。

李文輝致辭

李文輝博士在頒獎典禮上致辭，感謝團隊的努力和未來科學大獎的認可；感謝北生所、清華大學、和各方面的支持；感謝家人背后的付出。他說，在這個充滿機遇與挑戰的時代，堅信科學的光芒可以使我們穿透迷霧，行穩致遠，讓人類生活更為美好。慢性乙肝仍是人類面臨的嚴重疾病，治愈乙肝是全球科學家共同的夢想，期待乙肝受體的工作為推動這一進程做出更多的貢獻。

未來科學大獎科學委員會委員、北京生命科學研究所所長、美國科學院院士、中國科學院外籍院士王曉東教授在致辭中對李文輝博士的發現評論到：“乙肝病毒是世界上最小的病毒，全球頂尖的科學家們歷經40多年尋找乙肝病毒受體，無功而返。經過多年的潛心研究，李文輝實驗室終于在2012年發現了NTCP就是乙肝和丁肝病毒進入人體細胞的關鍵受體。這一發現被視為該領域近三十年來里程碑式的突破，對于深入了解病毒的感染機制，建立更好的體外和動物研究模型，研發出更加有效的新藥，都有十分重要的意義。”

NO.1  知難而進

破解多年未解的世界科學難題

李文輝，1971年出生于甘肅蘭州，1994年畢業于蘭州大學醫學院，獲得醫學學士學位；1997年獲得蘭州生物制品研究所免疫學碩士學位；2001年獲得協和醫科大學病原生物學博士學位，2001年9月，李文輝赴美國哈佛大學醫學院邁克爾?法贊實驗室進行博士后研究，2003年揭示了SARS（重癥急性呼吸綜合征）病毒通過血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體感染人類細胞，而ACE2受體也是十幾年之后造成全球疫情的COVID-19病毒感染人類的受體。

2007年，李文輝回國，在成立僅僅幾年的北生所開始組建自己的研究隊伍。在選擇課題的時候，李文輝將目光投向了在中國具有重大價值的乙肝病毒領域。尋找乙肝病毒受體的工作是這個領域中十分緊迫但極其困難的課題。


李文輝帶領課題組深入研究，解決了一個又一個難題，經過5年的努力，終于發現鈉離子牛磺膽酸共轉運蛋白（NTCP）是乙肝病毒和丁肝病毒的受體。2012年11月13日，他們的研究論文在《eLife》雜志在線發表。


李文輝的發現震動了業界：他的發現為乙肝藥物開發提供了全新的靶點，團隊建立的細胞和動物模型成為了全球同行必備的研究工具。HBV感染研究領域的著名專家、德國海德堡大學史蒂芬?伍本教授在電子郵件中說：“這一突出成果對HBV研究領域的影響不可低估，它將改變HBV領域內現行的研究模式，將可能幫助乙型肝炎治療新藥的發現而為乙肝患者造福”。2020年諾貝爾醫學和生理學獎獲得者查爾斯?賴斯博士說：“…文輝和他的團隊的成功為乙肝病毒學提供了非凡的新工具，并重新激發了學界實現慢性乙肝感染功能性治愈的雄心。”

事實也正是如此。近10年來，很多藥企基于乙肝受體的發現，開始創制新的抗乙肝藥物。

新的制藥思路的打開，為全球慢性乙肝患者帶來了新的希望。

NO.2  研以致用

成功的喜悅是甜蜜的，但科學之路卻沒有追逐的盡頭。一項重大的突破之后，更多揭開未知謎團的研究課題就會擺在人們面前。李文輝繼續深入研究病毒感染的分子機制，北生所抗體中心隋建華團隊開始設計抗體藥物。

掌握著核心技術及實驗平臺的李文輝，深知轉化研究將有很多新的挑戰，但是藥物的開發是和時間的賽跑。在這重要的時間窗口，2015年1月，在研究所、理事會，以及北京市科委的大力支持下，李文輝牽頭成立了華輝安健生物技術有限公司，采取以企業為主體、以市場化運作的方式，推進乙肝相關藥物的研發。

2018年10月，華輝安健的全球首個靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白前S1（PreS1）區的乙肝病毒中和抗體HH-003獲得了臨床試驗批件。HH-003作為一款同類首創的HBV中和抗體擁有雙重作用機制：一方面，它能夠阻斷病毒入侵肝細胞，打破病毒在肝臟中持續存在的感染和再感染循環；另一方面，它的Fc介導的免疫效應功能，能幫助清除游離病毒和/或已感染的肝細胞。

HH-003在已進行的臨床試驗中表現出了良好的安全性和抗病毒活性。2022年11月，華輝安健在2022年美國肝病研究協會年會上公布了積極的Ib期臨床試驗數據。目前，HH-003有3項II期臨床試驗正在進行，展現出在乙肝和丁肝治療中的良好前景。

NO.3  精益求精

2020年1月，新冠疫情爆發。科學界很快就鎖定了疫情的元兇-一種名為SARS-CoV-2的冠狀病毒。而它進入人體細胞所使用的受體正是李文輝于2003年發現的ACE2。新冠病毒最難以對付的一點就是變異頻率很高，使很多針對某些毒株設計的疫苗和抗體藥物很快失效。

“老對手”再次現身，李文輝無疑是最熟悉它的人之一，他很快意識到：新冠病毒突變在快速增加，感染后表現也呈現多樣化。他找到王曉東說：“我們應該抓緊開發一種全譜性藥物，以防萬一。”王曉東很快從所里調劑了一筆專門經費，全力支持。團隊針對新冠病毒變異性強的特點，將ACE2這個病毒感染之門轉變成高效的抗病毒之盾，并且充分考慮用藥安全，尤其是特殊人群如老年人、孕婦、哺乳期媽媽等特殊人群，把直徑40納米的藥物設計為霧狀噴劑，通過吸入形式給藥，覆蓋呼吸道而不進入血液循環……一年多后，他們成功實現了設計目標。候選大分子藥物HH-120能夠十分有效地應對各種變異病毒。

HH-120以霧化器吸入或便捷的鼻噴霧方式給藥。目前已在多項全球臨床研究約400多名受試者中完成了臨床試驗和評估。結果表明HH-120具有良好的安全耐受性和令人期待的抗病毒效果，其能直接高效阻斷病毒感染，復制和播散，有望為未來對抗新冠病毒的變異和疫情控制提供方便可靠的選擇。

正如李文輝在頒獎典禮上所言，盡管人類對乙肝和新冠病毒還存在不少的未知，但相信科學的光芒和力量可以使我們穿透迷霧，行穩致遠。